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Por: Carlos del Porto Blanco

La mayoría de las ideas fundamentales de la ciencia son esencialmente sencillas y, por regla general pueden ser expresadas en un lenguaje comprensible para todos. Albert Einstein.

En el sorprendente mundo de la biología, los priones se destacan como uno de los agentes infecciosos más intrigantes y desconcertantes. A diferencia de virus y bacterias, los priones no son organismos vivos; son proteínas mal plegadas que pueden inducir a otras proteínas a adoptar su forma anormal, lo que lleva a enfermedades devastadoras.

¿Qué es un prion?

Los priones son proteínas mal plegadas, capaces de transmitir su forma mal plegada a otras variedades de la misma proteína. No tienen genoma ni ácidos nucleicos que actúan como agentes infecciosos. Se encuentran en la membrana de células normales, solo que como proteínas mal plegadas y con una estructura tridimensional anormal. Esas proteínas son las responsables de múltiples enfermedades degenerativas y de muy alta mortalidad que afectan los tejidos neurales y la estructura del cerebro. La palabra «prion» proviene de la combinación de «proteína» e «infección». A diferencia de otros patógenos, los priones no contienen material genético (ADN o ARN), lo que los hace únicos y difíciles de combatir.

La proteína priónica (abreviada como PrNp) es una glicoproteína presente de forma natural en muchas células (se denomina PrPc), pero puede convertirse en patogénica (PrPSc) como consecuencia de la alteración de su estructura secundaria, lo que provoca un incorrecto plegamiento de su estructura terciaria. A diferencia del resto de los agentes infecciosos (hongos, bacterias, virus, viroides, y otros), que contienen ácidos nucleicos (ya sea ADN, ARN, o ambos), un prion solamente se compone por aminoácidos y no presenta material genético. En comparación con los otros agentes infecciosos que son autónomos de su huésped, los priones se originan de la mala síntesis proteica del gen PRNP. Sin embargo, se desconoce por qué se pueden transmitir entre individuos, ya que las enfermedades causadas por priones son consideradas un tipo de enfermedad genética.

El termino prion fue acuñado en 1982 por Stanley B. Prusiner al investigar una serie de enfermedades de carácter crónico e irreversibles que afectaban al sistema nervioso central, es un acrónimo inglés derivado de las palabras proteína e infección. Dichas proteínas mutadas forman agregados supramoleculares y son patógenas con plegamientos anómalos ricos en láminas beta, y autorreproducibles.

Algo de historia

Las primeras referencias a las enfermedades espongiformes transmisibles se remontan al siglo XVIII, cuando varios ganaderos europeos describieron una enfermedad neurodegenerativa letal que afectaba a las ovejas y a las cabras, mal al que se denominó “tembladera”. El cerebro de esos animales presentaba un aspecto de esponja, de donde proviene el término “espongiforme”. A principios del siglo XX se describieron los primeros casos de encefalopatía espongiforme en el ser humano, y la enfermedad se bautizó con el nombre de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Posteriormente se demostró que esas enfermedades eran transmisibles. El agente patógeno, el prion, fue descubierto en 1982 por Stanley Prusiner, quien demostró que se trataba de partículas puramente proteicas sin ácido nucleico. En 1997 le fue otorgado el Premio Nobel de Fisiología o Medicina.

Prusiner sometió los priones a distintos tratamientos para alterar las proteínas o los ácidos nucleicos, intentando alterar su capacidad infecciosa. Observó que perdían su acción infecciosa si se trataban con fenol (agentes desnaturalizantes de las proteínas, pero no de los ácidos nucleicos), aunque eran resistentes a algunos de los procesos de degradación proteica (como las enzimas proteasas). Sin embargo, si los sometía a la acción de enzimas que atacaban específicamente a los ácidos nucleicos, a radiación ultravioleta o a la modificación con hidroxilamina, las partículas no perdían su infectividad. Esos estudios indicaron que los priones eran partículas patógenas de naturaleza proteica y sin ácido nucleico. Prusiner consiguió, más adelante, infectar con el prion de la tembladera PrPSc (que causa el prurito lumbar en ovejas) a ratones, consiguiendo un modo para reproducir, obtener y estudiar los priones posteriormente y más a fondo.

Características de los priones

  • Los priones son estructuras proteicas presentes en las membranas celulares. Esas proteínas poseen una forma o una conformación alterada [PrP (Sc)].
  • Con respecto a su multiplicación, se logra mediante la conversión de formas, como en el caso de la enfermedad de la tembladera. En esa enfermedad, los priones reclutan a las PrP (C) (las proteínas priónicas de conformación no alterada) para estimular la conversión hacia la isoforma PrP (Sc).
  • Esas inusuales proteínas capaces de propagarse, no presentan ácidos nucleicos. Prueba de ello es que son resistentes a los rayos X y a la radiación ultravioleta. Esos agentes fácilmente descomponen los ácidos nucleicos.
  • Las proteínas priónicas, de las que están compuestos los priones (PrP), se encuentran en todo el cuerpo, no solo de los seres humanos sino de otros vertebrados sanos.
  • Algunos investigadores han logrado demostrar que, en ratones, esas proteínas activan la reparación mielínica en las células del sistema nervioso periférico. También se ha demostrado que la ausencia de ellas causa la desmielinización de tales células nerviosas.

Estructura de los priones

El conocimiento que se tiene sobre la estructura de los priones se ha logrado principalmente a partir de las investigaciones realizadas con la bacteria Escherichia coli. Esos estudios demuestran que los polipéptidos en cadena PrP (C) (normal) y PrP (Sc) (infeccioso) son idénticos en la composición de aminoácidos, pero difieren en la conformación 3D y en el plegamiento de éstas.

PrP (C)

Esos priones no infecciosos presentan, en los seres humanos, 209 aminoácidos. Tienen un enlace disulfuro. Su estructura es alfa-helicoidal, lo que significa que tiene aminoácidos en forma de espiral (hélices alfa) y pocas hebras planas de aminoácidos (hojas beta).

PrP (Sc)

Es una proteína infecciosa que transforma PrP (C) en isoformas PrP (Sc) infecciosas y con una configuración o forma anormal. Se sabe muy poco de su estructura 3D, sin embargo, se conoce que tiene pocas formas helicoidales y más hebras planas u hojas betas. El cambio hacia la isoforma es lo que se conoce como el evento fundamental de las enfermedades priónicas.

Funciones de los priones en estado no patógeno.

Las proteínas priónicas celulares [Prp (C)] se ubican en la superficie celular de una gran variedad de órganos y tejidos. Se conoce muy poco acerca de las funciones fisiológicas de los priones en el organismo. Aun así, experiencias hechas en ratones indican posibles funciones, tales como:

  • En el desarrollo embrionario: En ratones de la familia Murinae, se descubrió que las proteínas priónicas PrP (C) se expresan a los pocos días después de la implantación, en el desarrollo embrionario. Eso indica que juegan un papel durante el desarrollo de esos mamíferos; según los investigadores se relaciona con la regulación de la neuritogénesis (producción de axones y dendritas de las neuronas). También actúan en el crecimiento axonal. Esas proteínas priónicas se involucran en el desarrollo del circuito cerebeloso. Por ello, se cree que la ausencia de esos priones PrP (C) conlleva un retraso en el desarrollo motor de los roedores.
  • Neuroprotector: En estudios sobre la sobreexpresión de PrP (C) por la orientación de genes, se encontró que la ausencia de esos priones origina problemas con la irrigación sanguínea hacia algunos lugares del cerebro (isquemia cerebral aguda). Eso significa que las proteínas priónicas funcionan como neuroprotectores. También se ha demostrado que la sobreexpresión de PrP (C) puede reducir o mejorar lesiones causadas por isquemia.
  • Sistema nervioso periférico: Se ha descubrió durante estudios de laboratorio la función fisiológica de los Prp (C) en el mantenimiento de la mielina periférica. En ausencia de la proteína priónica, los ratones de laboratorio desarrollaron deficiencias de nervios que trasladan la información desde el cerebro y la médula espinal, en lo que se llama una neuropatía periférica.
  • Muerte celular: Existen algunas proteínas similares a los priones, y se localizan en otras partes del cuerpo distintas al cerebro. Las funciones de tales proteínas es la de iniciar, regular y controlar la muerte celular, cuando el organismo está siendo atacado (por virones, por ejemplo), previniendo así la propagación del patógeno. Esa función peculiar de esas proteínas, hace pensar a los investigadores sobre la posible importancia de los priones no infecciosos en la lucha contra patógenos.

Los priones en la vida normal de los organismos

Las investigaciones tendentes a describir la naturaleza de los priones y los agregados amioloides que forman permitieron observar proteínas-priones en organismos en estado natural, es decir, de una manera tal que no puede decirse que estén relacionados con una enfermedad. Modelos en organismos del reino de los hongos (Fungi), particularmente en Saccharomyces cerevisiae, han permitido observar las funciones que podrían tener los priones en la vida normal de las células. En esos organismos, los priones desempeñan funciones tales como la regulación metabólica del nitrógeno. Éstos actúan también como mecanismos de la herencia de fenotipos, en el papel de capacitadores evolutivos, y aumentando la diversidad genética, al introducir regiones nuevas en los extremos del genoma.

En el año 2003, E. R. Kandel y sus colaboradores lograron identificar una proteína similar a un prion en Aplysia. Esa proteína, la CPEB, se relaciona con procesos de traducción del ARN mensajero específico en las sinapsis durante los procesos de plasticidad sináptica y de formación de la memoria. La capacidad de guardar información conformacional de los priones los convierte en candidatos para participar en procesos celulares que requieren estabilidad durante periodos prolongados y, dado que los priones son menos susceptibles a la digestión enzimática, es posible que ellos sean mecanismos celulares.

Es probable que los priones participen en procesos como la formación de la memoria a largo plazo, la memoria inmunitaria y la evolución del genoma de muchos organismos.

Enfermedades asociadas a priones.

Los priones alteran la estructura de las proteínas existentes en el cerebro, provocando que se plieguen de manera incorrecta. Ese mal plegamiento se propaga, como un efecto dominó, afectando cada vez más proteínas. Con el tiempo, eso provoca a la acumulación de proteínas anormales, lo que causa daño neuronal y, eventualmente, la muerte celular. Las enfermedades priónicas son raras pero graves.

A partir de una ingesta contaminada, el agente patógeno es transportado por el epitelio intestinal, desde donde entra a las células M (especializadas en el transporte de macromoléculas y partículas a través de las células del epitelio intestinal) mediante transcitosis. A continuación, el agente entra dentro de las células migratorias y de los macrófagos (sistema inmunitario). Una vez reconocido, se sintetiza un anticuerpo contra el prion, pero no tiene ninguna eficacia, causa por la cual el prion es transportado por el sistema inmunitario y se acumula en el bazo y los ganglios linfáticos, que están muy inervados. Ese hecho produce el contagio al tejido nervioso y la consecuente muerte neuronal y por ello, el cerebro adquiere un aspecto esponjoso.

La muerte neuronal se produce porque las PrPSc son insolubles y resistentes a las proteasas de los lisosomas. Ese hecho explica la acumulación de PrPSc en los lisosomas, produciendo un aumento de volumen y la consecuente lisis de los lisosomas que acidifican la célula produciendo su muerte.

Los priones se propagan mediante la transmisión de proteínas anómalas con mal plegamiento. Cuando un prion entra en un organismo sano, actúa sobre la forma normal del mismo tipo de proteína existente en el organismo, modificándola y convirtiéndola en prion. Esos priones recién formados pueden pasar a convertir más proteínas, provocando una reacción en cadena que produce grandes cantidades de la proteína prion. Todos los priones conocidos inducen la formación de amiloides plegado, en los que actúan polimerasas formando un agregado que consiste en apretadas hojas ?. El período de incubación de las enfermedades prionicas se determina por la tasa de crecimiento exponencial asociados con la replicación de priones, que es un equilibrio entre el crecimiento lineal y la rotura de los agregados. Algunas de las enfermedades más conocidas son:

  • Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ): Considerada la enfermedad priónica más común entre los seres humanos, es una patología cosmopolita, es decir, de distribución mundial. Puede presentarse de forma hereditaria (familiar), esporádica o infecciosa. Se caracteriza por una rápida degeneración del sistema nervioso central. Habitualmente se presenta de forma esporádica, representa un 90 % de los casos registrados de la enfermedad (un caso por cada millón de habitantes, aproximadamente) a partir de los 50-60 años de edad. Un uno por ciento se considera de origen infeccioso debido a prácticas médicas. Se han registrado casos de infección por vía serológica (transfusión sanguínea) y, antiguamente, por el empleo terapéutico de hormonas hipofisarias derivadas de animales o de cadáveres humanos infectados, así como ciertos injertos de duramadre, trasplantes de córnea. Pero únicamente en un 10-15 por ciento de los casos el origen es genético. Se han registrado alrededor de 20-30 mutaciones diversas del gen PRNP. La muerte sobreviene alrededor de los cuatro a seis meses a partir del diagnóstico.
  • Nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Transmitida. Se inició en Gran Bretaña en los años 90 (en el 1996 se publicaron los primeros casos) y se ha relacionado con la ingesta de productos procedentes de reses afectadas con la encefalopatía espongiforme bovina La edad de comienzo es significativamente menor que ECJ, siendo la media de edad de 27 años, duración de la enfermedad es de aproximadamente 14 meses, produciendo la muerte del individuo.
  • Enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker: Es una enfermedad causada por priones en un proceso encefálico infeccioso heredable o autosómico dominante. La enfermedad se manifiesta en personas de 40 a 60 años.
  • Prionopatía con sensibilidad variable a la proteasa: Es una enfermedad muy poco frecuente, al punto de que su rango de ocurrencia es de 2 a 3 casos por cada 100 millones de habitantes. La patología es similar a la enfermedad Gerstmann-Sträussler-Scheinker.
  • Insomnio familiar fatal. Trastorno del sueño habitualmente de origen genético, producido por una mutación N178D en la secuencia del PrP. Se conocen 40 casos hereditarios y un escaso número sin causa genética.
  • Encefalopatía espongiforme familiar asociada a una nueva mutación en el gen PrP. Individualizada en una sola familia brasileña, es hereditaria y autosómica dominante. por estas enfermedades los priones reciben el apodo de «proteínas Zombies»
  • Kuru: Esta enfermedad priónica es transmitida. Fue detectada únicamente en habitantes de Papúa Nueva Guinea. Es una enfermedad relacionada con el canibalismo y la tradición cultural del rito del duelo por los fallecidos, en donde estas personas comen el encéfalo humano. Se considera una enfermedad en extinción. Presenta un periodo de incubación muy variable que oscila desde los cuatro años hasta los 40 años.

Durante décadas, los médicos pensaron que estas enfermedades eran el resultado de una infección con virus de acción lenta, llamados así debido a los largos tiempos de incubación necesarios para que se desarrollara la enfermedad. Estas enfermedades se denominaban, y a veces todavía se denominan, infecciones lentas. El agente patógeno de estas enfermedades tiene ciertos atributos virales, como un tamaño extremadamente pequeño y variación de cepa, pero otras propiedades son atípicas de los virus. En particular, el agente es resistente a la radiación ultravioleta, que normalmente inactiva los virus destruyendo su ácido nucleico.

Entre las patologías producidas por priones en animales se encuentran:

La Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB): Conocida como «la enfermedad de las vacas locas», afecta a los bovinos y puede transmitirse a los humanos a través del consumo de carne contaminada. Esa enfermedad causó estragos en Europa, en la salud pública, la de los animales y en la economía de los países afectados. Se registró por primera vez en el año 1984 y fue causada por alimentar al ganado vacuno con suplementos de restos ovinos y caprinos (que ya presentaban la enfermedad).

Otra enfermedad manifestada en animales es la tembladera (en ovejas y cabras), que no se transmite a los seres humanos, pero sí a los vacunos, capaces de transmitir la enfermedad a los seres humanos. Esa patología también existe en felinos a pesar de que hay muy pocos casos registrados. Otras enfermedades en animales son el scrapy, la encefalopatía transmisible del visón y la enfermedad del desgaste crónico (en ciervos). Esas enfermedades, al igual que las presentadas en humanos, carecen de un tratamiento efectivo, por lo que la prevención es fundamental.

También hay microorganismos que se ven afectados por priones. Es el caso del fenotipo PSI en la levadura de cerveza (Saccharomyces cerevisiae).

¿Cómo se transmiten los priones?

Los priones pueden transmitirse de varias maneras, incluyendo:

  • Consumo de tejido infectado: La ingestión de carne de animales infectados es una de las formas más comunes de transmisión.
  • – Trasplantes de órganos: En raras ocasiones, los priones pueden transmitirse a través de trasplantes de tejidos infectados.
  • Instrumentos médicos contaminados: Herramientas quirúrgicas que no se desinfectan adecuadamente pueden ser una fuente de infección.

Desafíos en la investigación y tratamiento.

Uno de los mayores desafíos en el estudio de los priones es su resistencia a los métodos convencionales de desinfección y esterilización. Las proteínas priónicas pueden sobrevivir a temperaturas extremas y a tratamientos químicos que normalmente destruirían otros patógenos. Actualmente, no existen tratamientos efectivos para las enfermedades priónicas, lo que hace que la prevención sea crucial.

El futuro de la investigación sobre priones

La investigación sobre priones es un campo en constante evolución. Los científicos trabajan para entender mejor cómo se pliegan las proteínas y cómo se propagan las enfermedades priónicas. Además, se exploran posibles métodos de diagnóstico y tratamiento, aunque aún queda un largo camino por recorrer.

Referencias.

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